Derivati fenotiazina so ena najpomembnejših skupin zdravil v sodobni farmakologiji, ki se uporabljajo pri zdravljenju duševnih motenj in drugih patologij. Odkritje nevroleptičnih in antipsihotičnih učinkov je bilo naključno, med razvojem antialergijskih zdravil. Zanje je poleg osnovnih lastnosti značilen širok spekter učinkov na človeško telo, ki je v veliki meri odvisen od kemične strukture spojin.
Splošni opis
Derivati fenotiazina so glavni predstavniki sodobnih antipsihotikov. Fenotiazin, iz katerega so sintetizirane snovi te farmakološke skupine, se je prej uporabljal v medicini kot anthelmintično in antiseptično zdravilo, trenutno pa je izgubil svoj pomen. Zdaj se uporablja v kmetijstvu kot insekticidno in anthelmintično sredstvo. Ta snov nima niti psihotičnih niti nevrotropnih lastnosti.
Leta 1945 so francoski raziskovalci ugotovili, da ko se v njegovo formulo uvedejo N-dialkilaminoalkilni radikalilahko dobite spojine z antipsihotično aktivnostjo.
Na splošno lahko kemijsko strukturo nevroleptičnih derivatov predstavimo na naslednji način:
Farmakološko delovanje
Med derivati fenotiazina so bila pridobljena zdravila, ki imajo naslednji učinek:
- antihistaminik;
- antispazmodik;
- antipsihotik;
- pomirjevalo;
- antidepresiv;
- hipotermično (znižanje telesne temperature);
- antiaritmično;
- vazodilatacija;
- protibruhanje;
- povečanje delovanja drugih zdravil: protibolečinskih zdravil, antikonvulzivov in uspavalnih tablet.
Zaradi blage narave pomirjevalnega učinka se takšna zdravila imenujejo pomirjevala (iz latinščine tran-quillns - tih, miren). Z razvojem sredstev te skupine imajo zdravniki priložnost, da posegajo v duševne procese osebe. Glavni mehanizem njihovega delovanja je blokiranje učinka adrenalina na retikularno tvorbo možganov. V ta proces je vključen sistem skorje hipofize in nadledvične žleze.
Prvo široko uporabljeno zdravilo je bil aminazin. 10 let po prejemu ga je uporabljalo že okoli 50 milijonov ljudi. Skupno je bilo sintetiziranih približno 5000 derivatov fenotiazina. Od tega se približno štirideset aktivno uporablja v terapevtski praksi.
Področje uporabe nevroleptikov - derivati fenotiazina
Antipsihotična zdravila se uporabljajo za naslednje bolezni:
- Duševne motnje: shizofrenija; nevrastenija; delirij, halucinacije; nevroze; nespečnost; tesnoba in strah; čustvena napetost; povečana razdražljivost; delirium tremens in drugi.
- Vestibularne motnje.
- Kirurgija: kot kombinirana splošna anestezija.
Nekatera zdravila imajo bolj izrazito antipsihotično lastnost, druga pa so aktivni antipsihotiki. Derivati fenotiazina alifatske in piperazinske serije združujejo antipsihotično aktivnost (odpravljanje delirija, avtomatizmov) in sedativni učinek.
fizikalne in kemijske lastnosti
Glavne lastnosti teh spojin so:
- Videz - Beli kristalinični prah (nekaj kremast), brez vonja.
- Higroskopnost (absorbirajo vlago iz zraka).
- Dobra topnost v vodi, alkoholih, kloroformu. Spojine so netopne v etru in benzenu.
- Hitra oksidacija. V tem primeru se lahko radikal odcepi, nastanejo sulfoksidi, dušikova kislina in druge snovi. Proces pospešuje delovanje svetlobe. V kemiji se za oksidacijo teh spojin uporabljajo žveplova kislina, kalijev bromat ali jodat, bromova voda, vodikov peroksid, kloramin in drugi reagenti.
- Oksidacijski produkti derivatov se dobro raztopijoorganska topila. Pobarvane so v svetlih barvah (rdeče-roza, rumeno-roza, lila). Ta lastnost se uporablja za odkrivanje in kvantificiranje fenotiazinskih zdravil ter njihovih presnovkov v različnih telesnih tekočinah.
- Manifestacija osnovnih lastnosti. Ko reagirajo s kislinami, tvorijo soli, ki imajo enake lastnosti topnosti.
- Na svetlobi lahko te snovi in njihove raztopine dobijo rožnato barvo.
Derivati fenotiazina se v naravi ne pojavljajo. Pridobivajo jih sintetično z ekstrakcijo z organskimi topili iz alkalnih vodnih raztopin. Zdravila so shranjena v suhem, temnem prostoru, tesno zaprta (za zaščito pred oksidacijo).
Farmakokinetika
Nevroleptiki, derivati fenotiazina, se absorbirajo v kri predvsem v črevesju. Ker so hidrofobne narave, to olajša njihovo interakcijo z beljakovinami. V glavnem so lokalizirani v možganih, jetrih in ledvicah.
Izločanje derivatov fenotiazina se pojavi z urinom in deloma z blatom. V urinu se odkrijejo predvsem v obliki metabolitov, ki jih je ob jemanju zdravila lahko več deset vrst. Biološka transformacija teh snovi v človeškem telesu poteka v skladu z naslednjimi glavnimi reakcijami:
- oksidacija, tvorba sulfoksidov, sulfonov;
- demetilacija;
- aromatična hidroksilacija.
toksikologija
Kot pri drugih psihotropnih zdravilih se tudi pri derivatih fenotiazina kažejo stranski in toksični učinki. V toksikološki kemiji je opisano veliko število zastrupitev, ki se pogosto pojavijo v kombinaciji z drugimi zdravili (antibiotiki, inzulin, barbiturati in drugi). Jemanje teh zdravil v velikih odmerkih je lahko usodno.
Te snovi se lahko kopičijo v človeškem telesu. Terapevtski odmerki se izločajo počasi (na primer "Aminazin" v odmerku 50 mg / dan se izloči v 3 tednih). Narava zastrupitve z zdravili z derivati fenotiazina je odvisna od starosti, spola, odmerka in nima posebnih simptomov. Po smrti lahko te spojine in njihovi presnovki obstanejo v človeškem telesu 3 mesece. Diagnoza zastrupljenih bolnikov se izvaja s študijo urina in krvi.
Kvantitativno določanje izvedenih finančnih instrumentov se izvaja na več načinov:
- kislinsko-bazična titracija;
- cerimetrija (redox titracija s cerijem);
- spektrofotometrična metoda (uporablja se za analizo tovarniško proizvedenih zdravil);
- Kjeldahlova metoda;
- jodometrija;
- fotokolorimetrična metoda;
- gravimetrija;
- posredna kompleksometrična titracija.
Razvrstitev
Po naravi izrazitega farmakološkega delovanja ločimo 2 glavni skupini teh zdravil:
- 10-alkilni derivati (nevroleptični, pomirjevalni in antialergijskiučinek);
- 10-acilni derivati (uporabljajo se pri zdravljenju srčno-žilnih bolezni).
Alkilni derivati fenotiazina vključujejo "Promazin", "Prometazin", "Klorpromazin", "Levomepromazin", "Trifluoperazin". Imajo lipofilno skupino s terciarnim dušikom na položaju 10 (glej zgornji strukturni diagram). Acilni derivati vključujejo "Moracizin", "Etacizin", ki vsebujejo karboksilno skupino v strukturi aktivnih molekul.
Obstaja tudi druga razvrstitev - glede na naravo radikalov pri atomih dušika. Primerjalne značilnosti delovanja derivatov fenotiazina in njihova porazdelitev na tej podlagi je podana v spodnji tabeli.
| Skupina izvedenih finančnih instrumentov | Glavni farmakološki učinek | tipični zastopnik | Pogostost neželenih učinkov |
| alifatski | blagi antipsihotik in pomirjevalo | Chlorpromazin | Zmerno |
| piperazini | Močan antipsihotik, antiemetik, zmerni antidepresiv, aktiviranje | trifluoperazin | visoko |
| piperidin | blag antipsihotik, pomirjevalo, proti anksioznosti, popravljalno vedenje | tioridazin | Nizka |
Med drogami nove generacije so naslednja:
- antidepresivi ("Ftorocyzine");
- pomeni, ki širi koronarne žile ("nonahlazin");
- antiaritmična zdravila ("Etacizin", "Etmozin");
- protiemetik ("tietilperazin").
alifatski derivati
Alifatski derivati fenotiazina vključujejo zdravila, kot so:
- Klorpromazin hidroklorid (trgovska imena so Largactyl, Aminazine, Plegomazin).
- Levomepromazin ("Metotrimeprazin", "Tisercin", "Nozinan").
- Alimemazin ("Teralen", "Teraligen").
- Piportil ("pipotiazin").
- Propazin ("Promazin").
Eno izmed najbolj razširjenih zdravil v tej skupini je klorpromazin. Ima naslednji učinek:
- antipsihotik (zmanjšuje blodnje, halucinacije pri bolnikih s shizofrenijo, zmanjšuje agresivnost);
- pomirjevalo (odpravljanje afektov, zmanjšanje telesne aktivnosti, odprava akutne psihoze);
- uspavalne tablete (v velikih odmerkih);
- anksiolitik (zmanjšanje strahu, tesnobe, napetosti);
- protiemetično (včasih se uporablja za nadzor hudega bruhanja);
- antialergijsko (blokiranje histaminskih receptorjev);
- mišični relaksant (sprostitevmišice);
- hipotermično (znižanje telesne temperature zaradi zatiranja termoregulacijskega centra v hipotalamusu);
- povečana anestezija, uspavalne tablete in druga zdravila, ki zavirajo centralni živčni sistem.
derivati piperazina
Derivati piperazina fenotiazina vključujejo:
- Meterazin.
- Proklorperazin.
- Flufenazin hidroklorid ("Flufenazin", "Flufenazin", "Moditen").
- Etalerazin.
- Tioproperazin.
- Flufenazin-dekanoat ("Moditen-depot").
- Majeptil.
- Trifluoperazin hidroklorid ("Triftazin", "Stelazine").
- perfenazin.
- Metofenazat ("frenolon").
Ta zdravila so bolj aktivna kot antipsihotiki, povzročajo pa tudi izrazitejše stranske učinke (ekstrapiramidne motnje). Frenolon ima najmanj takšnih zapletov.
Trifluoperazin je tipičen antipsihotik iz skupine derivatov fenotiazina. Ima bolj aktiven učinek pri zdravljenju psihoze kot klorpromazin. Pomirjevalni in adrenoblokirni učinek se zmanjša. Perfenazin in trifluoperazin se pogosto uporabljata kot učinkovita antiemetika pri boleznih, ki jih povzroča izpostavljenost sevanju. Za Moditen-depot je značilno daljše delovanje kot druga zdravila te skupine (terapevtski učinek traja 1-2 tedna).
Pipedinski derivati
skupina piperidinaDerivati fenotiazina vključujejo naslednja zdravila:
- Thioridazin (Sonapax).
- Pericyazine ("Neuleptil").
- Pipotiazin ("Piportil").
- Melleril.
- Tiodazin.
Ta zdravila so manj aktivna in imajo manj stranskih učinkov. Imajo dober pomirjevalni učinek brez zaspanosti. Zaradi večje varnosti jih pogosto predpisujejo bolnikom v starosti. Vendar pa lahko v velikih odmerkih povzročijo kardiotoksične učinke in uničenje mrežnice. Pipotiazin ima dolgotrajen učinek mesec dni, zato se uporablja pri zdravljenju hudih duševnih motenj v ambulanti.
Kontraindikacije in preveliko odmerjanje
Kontraindikacije glede uporabe tipičnih antipsihotikov vsake od treh zgoraj navedenih skupin so prikazane v tabeli:
| ime zdravila | Omejitve | Preveliko odmerjanje |
| "Chlorpromazin" |
1. Nosečnost in obdobje dojenja. 2. Individualna nestrpnost do sestavin. 3. Koma, depresija CNS. 4. Huda odpoved jeter ali ledvic. 5. Holelitiaza in urolitiaza. 6. Akutna cerebrovaskularna nesreča in možganska poškodba v akutnem obdobju. 7. Zmanjšana proizvodnja ščitničnih hormonov. 8. Srčno popuščanje v fazi dekompenzacije, hude srčne patologiježilni sistem. 9. Tromboembolija, krvne bolezni. 10. Ulcerativne lezije gastrointestinalnega trakta (v akutnem obdobju). 11. Glaukom z zaprtim kotom. 12. Starost otrok do 1 leta. |
Nevroleptični sindrom (visok mišični tonus, duševne motnje, zvišana telesna temperatura), hipotenzija, strupena poškodba jeter, hipotermija |
| "trifluoperazin" |
1. str. 1-4, 8, 9 prejšnjega zdravila. 2. Otroci, mlajši od 3 let. |
Hipotenzija, aritmija, tahikardija, motnje vidnega zaznavanja in refleksov, šok, konvulzije, dezorientacija, depresija dihanja, nemir, hipotermija, razširitev zenic. |
| "Thioridazin" |
1. str. 1-4, 6, 8, 12 (glejte "Klorpromazin"). 2. Porfirinska bolezen. 3. Depresija. 4. Previdno imenovati bolnike s patologijami v skladu z odstavki. 4, 7, 10, 11 (glej "Klorpromazin"), kot tudi pri zlorabi alkohola, raku dojke, hiperplaziji prostate, epilepsiji, okvarjenem dihanju, Reyejevem sindromu in v starosti. |
Zaspanost, težave z uriniranjem, koma, zmedenost, suha usta, hipotenzija, konvulzije, depresija dihanja. |
Neželeni učinki
Večina nevroleptikov na osnovi fenotiazina je "tipičnih" glede stranskih učinkov, torej povzročajo ekstrapiramidne motnje (znakiparkinsonizem):
- povišan mišični tonus;
- tremor;
- motorična zaostalost (upočasnitev aktivnih gibov);
- maska obraza, redko utripa;
- zmrznitev v enem položaju in drugi simptomi, ki se postopoma povečujejo.
fenotiazinski antipsihotiki povzročajo naslednje najpogostejše neželene učinke:
- dezorientacija v prostoru;
- alergijske reakcije na koži in sluznicah, pigmentacija, občutljivost na sončno svetlobo;
- menstrualne nepravilnosti;
- galaktoreja (nenormalno izločanje mleka iz mlečnih žlez, ki ni povezano z dojenjem);
- spastične kontrakcije mišic obraza in vratu;
- impotenca;
- povečanje prsi;
- hipertermija;
- znižanje krvnega tlaka in njegova nihanja;
- motorični nemir, nemir;
- tahikardija;
- zaspan;
- zmanjšana proizvodnja žlez slinavk in prebavnih žlez, občutek suhih ust;
- oslabljena gibljivost prebavil;
- hemolitična anemija;
- zadrževanje urina.
Mnoga od teh zdravil povzročajo odvisnost, če jih jemljemo dolgotrajno.
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
Omejitve pri sočasni uporabi derivatov fenotiazina so povezane s pojavi, ki vodijo v preveliko odmerjanje, instranski učinki. Ni jih priporočljivo kombinirati z naslednjimi snovmi:
- alkohol (povečane pomirjevalne lastnosti);
- zdravila, ki znižujejo krvni tlak pri hipertenziji, zaviralci beta (razvoj ortostatske hipotenzije);
- "bromokriptin" (povečanje koncentracije prolaktina v krvi, kar vodi do hormonskih motenj);
- zdravila, ki zavirajo centralni živčni sistem (antikonvulzivi, narkotična zdravila proti bolečinam, barbiturati, uspavalne tablete) - pojav hudih depresivnih stanj in drugih duševnih motenj;
- zdravila za zdravljenje hipertiroidizma (prekomerno delovanje ščitnice) in izdelki, ki vsebujejo litij, saj to poveča verjetnost ekstrapiramidnih motenj in poveča njihovo resnost;
- antikoagulanti (razvoj agranulocitoze, ki se klinično kaže v obliki pogostih infekcijskih bolezni, ulceroznih lezij na sluznici; njeni zapleti so toksični hepatitis, pljučnica, nekrotična enteropatija).
Za več informacij o indikacijah, kontraindikacijah in stranskih učinkih glejte navodila za ta zdravila.
